ปลดล็อกสาเหตุเบื้องหลังของโรคมะเร็งตับอ่อนที่อันตรายถึงชีวิต: เป้าหมายใหม่มอบความหวังในการรักษา นักวิจัยได้ระบุเป้าหมายการรักษาแบบใหม่สำหรับมะเร็งตับอ่อนท่อนำไข่ (PDAC) ซึ่งเป็นมะเร็งร้ายแรงที่ทำให้เสียชีวิตได้มากกว่า 90% ของผู้ป่วยมะเร็งตับอ่อนทั้งหมด goatbet

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้สำรวจภูมิทัศน์ที่กลายพันธุ์และแรงผลักดันของ PDAC; อย่างไรก็ตามตัวควบคุมหลักของการเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์และการเผาผลาญการแพร่กระจาย (Myc) และการกลายพันธุ์ของ KRAS oncogene ที่ขับเคลื่อน PDAC ยังไม่ทราบ

สารเพิ่มประสิทธิภาพขั้นสูง (SEs) เป็นบริเวณเฉพาะในจีโนมที่ควบคุมการเปลี่ยนแปลงและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งในระดับการถอดเสียง จนถึงปัจจุบัน SE ที่ประสานงานการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในการแปล PDAC ยังคงไม่ได้รับการสำรวจเป็นส่วนใหญ่ ซึ่งจำกัดการพัฒนาวิธีการรักษา PDAC ที่มีประสิทธิผล

เกี่ยวกับการศึกษาในการศึกษาครั้งนี้ นักวิจัยได้แมปตำแหน่งจีโนมของ SE ในเซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ 16 เส้น และสรุป 876 SE ในท้ายที่สุด การแสดงออกของโปรตีน F ของไรโบนิวคลีโอโปรตีนนิวเคลียร์ที่ต่างกัน ( hnRNP ) ในตัวอย่าง PDAC ที่มีคำอธิบายประกอบทางคลินิกที่มีคำอธิบายประกอบทางคลินิกได้รับการวิเคราะห์ในเวลาต่อมาผ่านอิมมูโนฮิสโตเคมี ยีนที่เกี่ยวข้องกับ SE นี้จะเข้ารหัสโปรตีนที่ควบคุมโพลิอะดีนิเลชั่น การประกบทางเลือก และความคงตัวของกรดริโบนิวคลีอิกอาร์เอ็นเอ (mRNA) ของสาร

นักวิจัยยังได้ลบฐานประมาณ 1,800 ฐานซึ่งครอบคลุมส่วนเสริมส่วนปลาย 5 ฟุตในเซลล์ MIA PaCa-2 PDAC ของมนุษย์ เพื่อสร้างบทบาทเชิงหน้าที่สำหรับ SE นี้ในการขับเคลื่อนการแสดงออกของ hn RNPF  และการเติบโตของเนื้องอก เซลล์ที่ถูกลบ MIA PaCa-2 SE จะถูกฉีดเข้าไปในตับอ่อนของเนื้องอกที่สร้างโดยหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องเพื่อตรวจสอบบทบาท  การทำงานของ ในร่างกาย  ของ  การแสดงออก hnRNPF ที่ควบคุมโดย SE  ในการเจริญเติบโตของเนื้องอก

ผลการศึกษา

การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับยีนหลายตัวที่วางเคียงกับตำแหน่งจีโนมของ SEs ในกระบวนการที่ไม่เป็นระเบียบในมะเร็ง เช่น JUN โปรโต - อองโคยีนในการเพิ่มจำนวนเซลล์ ในการศึกษาในปัจจุบัน สัญญาณ H3 lysine 27 acetylation (H3K27ac) ซึ่งเป็นตัวระบุ SE ทั่วไป นั้นต่ำกว่าในเซลล์ปกติเมื่อเปรียบเทียบกับเส้นเซลล์มะเร็งตับอ่อนที่ประเมินในการศึกษานี้ ดังนั้นจึงสนับสนุนความเกี่ยวข้องของการแสดงออก hnRNP F ที่ควบคุมโดย SE  ใน  PDAC

การวิเคราะห์แรงจูงใจในการถอดความปัจจัยของการถอดความของบริเวณที่ปราศจากนิวคลีโอโซมที่ซ้อนกันภายใน SE ที่ระบุเผยให้เห็นว่า JUN, FOS และ ATF ซึ่งเป็นสมาชิกตระกูลแอคติเวเตอร์โปรตีน-1 (AP-1) ทั้งหมดเป็นลวดลายเสริมเก้าอันดับแรก

การลบออกขององค์ประกอบ SE ส่งผลให้เกิดการลดลง 80% ใน   ระดับการถอดรหัสhnRNP F โดยวิธีนี้นำไปสู่การลดลง 35% ในระดับโปรตีน การลบ SE ยังลดการเข้าถึงโครมาตินที่ส่วนหนึ่งของ  hnRNP F  SE

เซลล์  ที่ถูกลบ hnRNPF SE มีการแพร่กระจายน้อยกว่าในการเพาะเลี้ยงสองมิติ (2D) และสร้างโคโลนีขนาดเล็กใน การทดสอบใน หลอด  ทดลอง สามมิติ (3D) การแสดงออกใหม่ของ  hnRNPF  ในเซลล์ที่ถูกลบ SE เหล่านี้ช่วยบางส่วนข้อบกพร่องในการแพร่กระจาย ซึ่งแสดงให้เห็นว่า  hnRNP F  เป็นยีนที่ขับเคลื่อนด้วย SE ที่โดดเด่นซึ่งรับผิดชอบในการเพิ่มจำนวนเซลล์ PDAC

นอกจากนี้ นักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าhnRNP Fมีบทบาทในการรักษาเสถียรภาพของ mRNA เช่นSnai1  mRNA ในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ แม้ว่าระบบ PDAC ที่ประเมินในการศึกษานี้ไม่ได้แสดงSnai1  mRNA แต่ความเสถียรของเป้าหมาย hnRNP F ประมาณ 20% รวมถึงโปรตีนอาร์จินีนเมทิลทรานสเฟอเรส 1  (PRMT1)นั้นเป็นสื่อกลางโดยhnRNP F ดังนั้นจึงแนะนำบทบาทที่กว้างขึ้นใน PDAC ยิ่งไปกว่านั้น PRMT1 ยังส่งผลต่อการเติบโตของเนื้องอกโดยควบคุม  การแปลโปรตีน เดอ โนโว ผ่านโปรตีน 2 คล้าย ubiquitin ที่เกี่ยวข้องกับ ubiquitin ( Ubap2l  )

ข้อสรุป

โปรตีนที่จับกับ RNA (RBPs)  hnRNP F,  PRMT1 และ  Ubap2l  พร้อมด้วย SE กฎระเบียบดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของ PDAC ในทำนองเดียวกัน Myc oncogene ก็แสดงให้เห็นว่าควบคุมตัวควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนที่พึ่งพาซึ่งกันและกันทั้งสามนี้ นักวิจัยของการศึกษาในปัจจุบันระบุเครือข่ายที่ควบคุม RBP ที่ใช้สื่อกลาง SE ซึ่งมีส่วนทำให้การเติบโตของ PDAC โดยการปรับปรุงการแปล mRNA โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสร้างไบโอโซมไรโบโซม

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง RBP hnRNP F  ทำให้ PRMT1 เสถียร เพื่อควบคุมตัวกลางการแปล  Ubap2l ภายในเนื้องอก PDAC นั้น SE ยังควบคุมการแสดงออกและการทำงานของกลไกการสังเคราะห์โปรตีนเพื่อสนับสนุนกระบวนการก่อมะเร็ง ดังนั้นเซลล์ PDAC จึงถูกแฮ็กเข้าสู่ เครือข่าย hnRNP F-Prmt1-Ubap2l รวมถึงในระดับ epigenetic เพื่อส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก

มะเร็งตับอ่อนเป็นโรคร้ายแรงที่มีทางเลือกในการรักษาน้อย การระบุเส้นทางที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้ซึ่งมีความสำคัญต่อการเติบโตของเซลล์จะเปิดช่องทางการรักษาใหม่ๆ ที่มีศักยภาพ” ศาสตราจารย์โรนัลด์ อีแวนส์ ผู้เขียนอาวุโสและศาสตราจารย์ซอล์ค ผู้อำนวยการห้องปฏิบัติการ Gene Expression Laboratory ของซอล์คกล่าว 

เนื่องจาก  hnRNPF  SE ได้รับการกระตุ้นอย่างผิดปกติในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงเซลล์มะเร็งเต้านม ปอด และกระเพาะปัสสาวะ การรักษาที่รบกวนโบรโมโดเมนและสารยับยั้งโมทิฟที่ขั้วพิเศษ (BET) อาจกลายเป็นยาต้านมะเร็งชนิดใหม่ที่มีแนวโน้มดี น้ำตก RBP ที่ควบคุมโดย SE ที่อธิบายไว้ในการศึกษาปัจจุบันได้รับการปรับผ่านการยับยั้ง PRMT1 การค้นพบกลไกของมะเร็งนี้นำเสนอแนวทางโมเลกุลที่ใช้ยาได้ปลายน้ำที่มีลักษณะเฉพาะสำหรับการกำหนดเป้าหมาย PDAC และมะเร็งชนิดอื่น ๆ ที่สำคัญกว่านั้น ยาเหล่านี้สามารถหลีกเลี่ยงความเป็นพิษร้ายแรงที่เกิดจากการรักษามะเร็งที่มุ่งเป้าไปที่ SE อื่นๆ ได้